肺癌雙免疫療法到底要用多久？
2026-04-16 15:31
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來源：愛愛醫(yī)
作者：張建鑫
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 2026年，我們對免疫治療的理解，已經(jīng)不再停留在“用多久更有效”的初級階段。我們開始問另一個問題：有效的人，能不能用更少的治療，獲得同樣長的生存？
老張今年65歲，確診晚期肺鱗癌。醫(yī)生給他用了一種“雙免疫”方案——納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗。治療很順利。6個月后復(fù)查，肺部病灶明顯縮小，身體也沒有出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。
老張挺高興，但馬上問了醫(yī)生一個讓他困惑已久的問題：“我這個藥，到底要用多久？”
醫(yī)生沒有立刻回答。這不是醫(yī)生知識不足，而是整個腫瘤學(xué)界對這個問題的答案，也才剛剛摸到邊。
從“用一輩子”到“用兩年”
免疫治療進(jìn)入臨床的頭十年，大家默認(rèn)的規(guī)則是：一直用，直到腫瘤進(jìn)展，或者出現(xiàn)無法耐受的副作用。
這個規(guī)則聽起來很合理——有效就繼續(xù)，無效就停藥。但問題是，很多患者因?yàn)楦弊饔酶居貌涣硕嗑?，卻依然活得很長。還有些患者明明用滿了兩年，停藥后腫瘤依然穩(wěn)定[1]。
于是研究者開始懷疑：對于免疫治療有效的患者，真的需要持續(xù)給藥嗎？2018年，一項(xiàng)針對二線免疫治療的研究（CheckMate 153）發(fā)現(xiàn)，用滿一年的患者比用兩年就停藥的患者生存期更短[2]。這似乎在說“用得久更好”。
但2023年，法國一項(xiàng)覆蓋4萬多名患者的真實(shí)世界研究又發(fā)現(xiàn)：用滿兩年繼續(xù)用藥的患者，和滿兩年停藥的患者，生存期沒有差別[3]。到底該信誰？
DICIPLE：一個“未完成”的試驗(yàn)，給出了“已完成”的答案
2026年發(fā)表的法國IFCT-1701“DICIPLE”試驗(yàn)，是第一個專門針對“雙免疫治療到底要持續(xù)多久”設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照研究[4]。
它的設(shè)計(jì)非常聰明：
第一步，所有患者先用納武利尤單抗+伊匹木單抗治療6個月。
第二步，只有那些6個月時腫瘤得到控制、且沒有嚴(yán)重副作用的“優(yōu)勝者”，才進(jìn)入隨機(jī)分組。
第三步，一半患者繼續(xù)用藥直到進(jìn)展，另一半患者徹底停藥、密切觀察——如果將來進(jìn)展了，再重新用回原方案。
這個設(shè)計(jì)本身就傳遞了一個重要信號：不是所有人都需要長期治療，只有那些“6個月還沒輸”的人，才有資格討論減量。
遺憾的是，2021年試驗(yàn)被迫提前終止——不是因?yàn)榀熜栴}，而是這個雙免疫組合未在歐洲申請上市，醫(yī)生即使證明它有效，也沒法給患者開處方。原本計(jì)劃入組近900人，最終只有71人成功進(jìn)入隨機(jī)分組。樣本量嚴(yán)重不足。
研究者自己都說：這個試驗(yàn)已經(jīng)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)效力去證明“非劣效”了。但他們沒有放棄。這71名患者被繼續(xù)隨訪了4年。4年后，答案浮出水面。
停藥組，不僅沒輸，還贏了生活質(zhì)量
4年隨訪的數(shù)據(jù)，清清楚楚地寫在論文里：
1.生存期：繼續(xù)用藥組中位總生存期55.5個月，停藥組尚未達(dá)到。死亡風(fēng)險比0.50——不是“等效”，是停藥組甚至活得更長的趨勢。
2.副作用：繼續(xù)用藥組3級以上嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率54.3%，停藥組23.5%。免疫相關(guān)嚴(yán)重副作用，繼續(xù)用藥組28.6%，停藥組8.8%。
3.生活質(zhì)量：繼續(xù)用藥組生活質(zhì)量明顯惡化的中位時間是15.5個月，停藥組尚未達(dá)到，惡化風(fēng)險降低64%。
4.再挑戰(zhàn)：停藥組中有12人在進(jìn)展后重新用回雙免疫，10人再次獲得疾病控制。也就是說，停藥并沒有讓腫瘤“耐藥”，免疫系統(tǒng)依然有效。
這是一組非常清晰的信號：對于6個月有效的患者，繼續(xù)用藥并沒有帶來生存獲益，卻實(shí)實(shí)在在地帶來了更多的副作用和生活質(zhì)量下降。
為什么停藥反而可能更好？
這聽起來反直覺，但免疫治療和化療的根本區(qū)別就在于此?；熓侵苯佣練⒖焖俜至训募?xì)胞，停藥后腫瘤馬上反彈，必須持續(xù)壓制。免疫治療不是直接殺癌細(xì)胞，而是喚醒免疫系統(tǒng)[5]。一旦免疫T細(xì)胞被激活、記住了腫瘤的特征，即使撤掉藥物，記憶T細(xì)胞依然在體內(nèi)巡邏。
這就是免疫治療的“長尾效應(yīng)”。DICIPLE試驗(yàn)證明：這個長尾，不需要每年花費(fèi)數(shù)十萬、每月往返醫(yī)院來維持。對于那些6個月時腫瘤已經(jīng)被控制住的患者，繼續(xù)用藥可能不是“鞏固”，而是過度治療。
誰適合停藥？誰能“安全著陸”？
當(dāng)然，不是所有人都適合6個月停藥。DICIPLE試驗(yàn)入組的患者，本身就是“篩選后的幸存者”——他們在6個月誘導(dǎo)期沒有進(jìn)展、沒有嚴(yán)重毒性。這是一群預(yù)后較好的優(yōu)勢人群。
研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CD103+組織駐留記憶T細(xì)胞高表達(dá)的患者，生存期顯著更長。這些“常駐衛(wèi)兵”即使沒有藥物支援，也能繼續(xù)堅(jiān)守陣地。
相比之下，PD-L1表達(dá)水平在這個小樣本分析中未能預(yù)測療效。這說明：動態(tài)的生物標(biāo)志物——比如“6個月時有沒有控制住”——可能比靜態(tài)的基線指標(biāo)更重要。
給患者和家屬的三個實(shí)用建議
第一，如果雙免疫治療6個月后腫瘤控制良好、身體沒有嚴(yán)重副作用，主動和醫(yī)生討論“停藥觀察”是合理的選擇。這不是“放棄治療”，而是“完成一個階段治療”。繼續(xù)用藥的獲益不明確，但毒性是明確的。
第二，停藥不等于不管。 DICIPLE方案要求密切隨訪——每2-3個月復(fù)查CT，一旦進(jìn)展立即重新用藥。這不是“裸奔”，是有預(yù)案的主動管理。
第三，生活質(zhì)量應(yīng)該成為治療決策的核心考量。 生存期延長2個月，代價是半年到一年的慢性疲勞、關(guān)節(jié)痛、內(nèi)分泌紊亂——這筆賬，患者有權(quán)自己算。
總結(jié)：學(xué)會剎車，是更高級的駕駛
2026年，我們對免疫治療的理解，已經(jīng)不再停留在“用多久更有效”的初級階段。我們開始問另一個問題：有效的人，能不能用更少的治療，獲得同樣長的生存？
DICIPLE試驗(yàn)因?yàn)樯虡I(yè)原因提前終止，沒能給出“統(tǒng)計(jì)學(xué)上的最終結(jié)論”。但它用4年的隨訪數(shù)據(jù)，給出了臨床上的明確方向：對于6個月有效的晚期肺癌患者，雙免疫治療可以安全地踩下剎車。這不是“省錢方案”，不是“妥協(xié)方案”，而是基于免疫生物學(xué)原理的精準(zhǔn)決策。
老張后來選擇了停藥。他每3個月復(fù)查一次，繼續(xù)接送孫子上下學(xué)，繼續(xù)和老伙計(jì)們下象棋。一年后復(fù)查，他的肺癌依然穩(wěn)定。
他問醫(yī)生：“我當(dāng)時選對了嗎？”
醫(yī)生說：“數(shù)據(jù)告訴我們，選對了?！?/span>
他不需要知道什么是CD103、什么是風(fēng)險比。他只需要知道：有時候，停下來，比一直跑更需要智慧，也更接近治愈的本質(zhì)。
參考文獻(xiàn)
[1] Endo S, Imai H, Mouri A, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and safety of first-line nivolumab plus ipilimumab treatment in elderly patients (aged?≥?75 years) with non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2025; 151: 43.
[2] Hakozaki T, Tanaka K, Shiraishi Y, Sekino Y, Mitome N, Okuma Y, Aiba T, Utsumi T, Tanizaki J, Azuma K, Hara S, Morita R, Niho S, Yokoyama T, Toyozawa R, Horinouchi H, Okamoto I, Hosomi Y and Ohe Y. Gut Microbiota in Advanced NSCLC Receiving Chemoimmunotherapy: An Ancillary Biomarker Study From the Phase III Trial JCOG2007 (NIPPON). J Thorac Oncol 2025; 20: 912-927.
[3] Hashimoto K, Kaira K, Mouri A, Shiono A, Miura Y, Yamaguchi O, Imai H, Kagamu H and Kuji I. Metabolic tumor volume on (18)F-FDG uptake as a negative predictor after ipilimumab plus nivolumab in advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2025; 14: 1242-1253.
[4] Kurata Y, Mouri A, Imai H, Endo S, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and Safety of First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients with Postoperative Recurrent and Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World Retrospective Observational Study. Medicina (Kaunas) 2025; 61:
[5] Léna H, Greillier L, Cropet C, Bylicki O, Monnet I, Audigier-Valette C, Falchero L, Vergnenègre A, Demontrond P, Geier M, Guisier F, Hominal S, Locher C, Corre R, Chouaid C and Ricordel C. Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08-2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Respir Med 2025; 13: 141-152.
老張挺高興，但馬上問了醫(yī)生一個讓他困惑已久的問題：“我這個藥，到底要用多久？”
醫(yī)生沒有立刻回答。這不是醫(yī)生知識不足，而是整個腫瘤學(xué)界對這個問題的答案，也才剛剛摸到邊。
從“用一輩子”到“用兩年”
免疫治療進(jìn)入臨床的頭十年，大家默認(rèn)的規(guī)則是：一直用，直到腫瘤進(jìn)展，或者出現(xiàn)無法耐受的副作用。
這個規(guī)則聽起來很合理——有效就繼續(xù)，無效就停藥。但問題是，很多患者因?yàn)楦弊饔酶居貌涣硕嗑?，卻依然活得很長。還有些患者明明用滿了兩年，停藥后腫瘤依然穩(wěn)定[1]。
于是研究者開始懷疑：對于免疫治療有效的患者，真的需要持續(xù)給藥嗎？2018年，一項(xiàng)針對二線免疫治療的研究（CheckMate 153）發(fā)現(xiàn)，用滿一年的患者比用兩年就停藥的患者生存期更短[2]。這似乎在說“用得久更好”。
但2023年，法國一項(xiàng)覆蓋4萬多名患者的真實(shí)世界研究又發(fā)現(xiàn)：用滿兩年繼續(xù)用藥的患者，和滿兩年停藥的患者，生存期沒有差別[3]。到底該信誰？
DICIPLE：一個“未完成”的試驗(yàn)，給出了“已完成”的答案
2026年發(fā)表的法國IFCT-1701“DICIPLE”試驗(yàn)，是第一個專門針對“雙免疫治療到底要持續(xù)多久”設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照研究[4]。
它的設(shè)計(jì)非常聰明：
第一步，所有患者先用納武利尤單抗+伊匹木單抗治療6個月。
第二步，只有那些6個月時腫瘤得到控制、且沒有嚴(yán)重副作用的“優(yōu)勝者”，才進(jìn)入隨機(jī)分組。
第三步，一半患者繼續(xù)用藥直到進(jìn)展，另一半患者徹底停藥、密切觀察——如果將來進(jìn)展了，再重新用回原方案。
這個設(shè)計(jì)本身就傳遞了一個重要信號：不是所有人都需要長期治療，只有那些“6個月還沒輸”的人，才有資格討論減量。
遺憾的是，2021年試驗(yàn)被迫提前終止——不是因?yàn)榀熜栴}，而是這個雙免疫組合未在歐洲申請上市，醫(yī)生即使證明它有效，也沒法給患者開處方。原本計(jì)劃入組近900人，最終只有71人成功進(jìn)入隨機(jī)分組。樣本量嚴(yán)重不足。
研究者自己都說：這個試驗(yàn)已經(jīng)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)效力去證明“非劣效”了。但他們沒有放棄。這71名患者被繼續(xù)隨訪了4年。4年后，答案浮出水面。
停藥組，不僅沒輸，還贏了生活質(zhì)量
4年隨訪的數(shù)據(jù)，清清楚楚地寫在論文里：
1.生存期：繼續(xù)用藥組中位總生存期55.5個月，停藥組尚未達(dá)到。死亡風(fēng)險比0.50——不是“等效”，是停藥組甚至活得更長的趨勢。
2.副作用：繼續(xù)用藥組3級以上嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率54.3%，停藥組23.5%。免疫相關(guān)嚴(yán)重副作用，繼續(xù)用藥組28.6%，停藥組8.8%。
3.生活質(zhì)量：繼續(xù)用藥組生活質(zhì)量明顯惡化的中位時間是15.5個月，停藥組尚未達(dá)到，惡化風(fēng)險降低64%。
4.再挑戰(zhàn)：停藥組中有12人在進(jìn)展后重新用回雙免疫，10人再次獲得疾病控制。也就是說，停藥并沒有讓腫瘤“耐藥”，免疫系統(tǒng)依然有效。
這是一組非常清晰的信號：對于6個月有效的患者，繼續(xù)用藥并沒有帶來生存獲益，卻實(shí)實(shí)在在地帶來了更多的副作用和生活質(zhì)量下降。
為什么停藥反而可能更好？
這聽起來反直覺，但免疫治療和化療的根本區(qū)別就在于此?；熓侵苯佣練⒖焖俜至训募?xì)胞，停藥后腫瘤馬上反彈，必須持續(xù)壓制。免疫治療不是直接殺癌細(xì)胞，而是喚醒免疫系統(tǒng)[5]。一旦免疫T細(xì)胞被激活、記住了腫瘤的特征，即使撤掉藥物，記憶T細(xì)胞依然在體內(nèi)巡邏。
這就是免疫治療的“長尾效應(yīng)”。DICIPLE試驗(yàn)證明：這個長尾，不需要每年花費(fèi)數(shù)十萬、每月往返醫(yī)院來維持。對于那些6個月時腫瘤已經(jīng)被控制住的患者，繼續(xù)用藥可能不是“鞏固”，而是過度治療。
誰適合停藥？誰能“安全著陸”？
當(dāng)然，不是所有人都適合6個月停藥。DICIPLE試驗(yàn)入組的患者，本身就是“篩選后的幸存者”——他們在6個月誘導(dǎo)期沒有進(jìn)展、沒有嚴(yán)重毒性。這是一群預(yù)后較好的優(yōu)勢人群。
研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中CD103+組織駐留記憶T細(xì)胞高表達(dá)的患者，生存期顯著更長。這些“常駐衛(wèi)兵”即使沒有藥物支援，也能繼續(xù)堅(jiān)守陣地。
相比之下，PD-L1表達(dá)水平在這個小樣本分析中未能預(yù)測療效。這說明：動態(tài)的生物標(biāo)志物——比如“6個月時有沒有控制住”——可能比靜態(tài)的基線指標(biāo)更重要。
給患者和家屬的三個實(shí)用建議
第一，如果雙免疫治療6個月后腫瘤控制良好、身體沒有嚴(yán)重副作用，主動和醫(yī)生討論“停藥觀察”是合理的選擇。這不是“放棄治療”，而是“完成一個階段治療”。繼續(xù)用藥的獲益不明確，但毒性是明確的。
第二，停藥不等于不管。 DICIPLE方案要求密切隨訪——每2-3個月復(fù)查CT，一旦進(jìn)展立即重新用藥。這不是“裸奔”，是有預(yù)案的主動管理。
第三，生活質(zhì)量應(yīng)該成為治療決策的核心考量。 生存期延長2個月，代價是半年到一年的慢性疲勞、關(guān)節(jié)痛、內(nèi)分泌紊亂——這筆賬，患者有權(quán)自己算。
總結(jié)：學(xué)會剎車，是更高級的駕駛
2026年，我們對免疫治療的理解，已經(jīng)不再停留在“用多久更有效”的初級階段。我們開始問另一個問題：有效的人，能不能用更少的治療，獲得同樣長的生存？
DICIPLE試驗(yàn)因?yàn)樯虡I(yè)原因提前終止，沒能給出“統(tǒng)計(jì)學(xué)上的最終結(jié)論”。但它用4年的隨訪數(shù)據(jù)，給出了臨床上的明確方向：對于6個月有效的晚期肺癌患者，雙免疫治療可以安全地踩下剎車。這不是“省錢方案”，不是“妥協(xié)方案”，而是基于免疫生物學(xué)原理的精準(zhǔn)決策。
老張后來選擇了停藥。他每3個月復(fù)查一次，繼續(xù)接送孫子上下學(xué)，繼續(xù)和老伙計(jì)們下象棋。一年后復(fù)查，他的肺癌依然穩(wěn)定。
他問醫(yī)生：“我當(dāng)時選對了嗎？”
醫(yī)生說：“數(shù)據(jù)告訴我們，選對了?！?/span>
他不需要知道什么是CD103、什么是風(fēng)險比。他只需要知道：有時候，停下來，比一直跑更需要智慧，也更接近治愈的本質(zhì)。
參考文獻(xiàn)
[1] Endo S, Imai H, Mouri A, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and safety of first-line nivolumab plus ipilimumab treatment in elderly patients (aged?≥?75 years) with non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2025; 151: 43.
[2] Hakozaki T, Tanaka K, Shiraishi Y, Sekino Y, Mitome N, Okuma Y, Aiba T, Utsumi T, Tanizaki J, Azuma K, Hara S, Morita R, Niho S, Yokoyama T, Toyozawa R, Horinouchi H, Okamoto I, Hosomi Y and Ohe Y. Gut Microbiota in Advanced NSCLC Receiving Chemoimmunotherapy: An Ancillary Biomarker Study From the Phase III Trial JCOG2007 (NIPPON). J Thorac Oncol 2025; 20: 912-927.
[3] Hashimoto K, Kaira K, Mouri A, Shiono A, Miura Y, Yamaguchi O, Imai H, Kagamu H and Kuji I. Metabolic tumor volume on (18)F-FDG uptake as a negative predictor after ipilimumab plus nivolumab in advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2025; 14: 1242-1253.
[4] Kurata Y, Mouri A, Imai H, Endo S, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and Safety of First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients with Postoperative Recurrent and Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World Retrospective Observational Study. Medicina (Kaunas) 2025; 61:
[5] Léna H, Greillier L, Cropet C, Bylicki O, Monnet I, Audigier-Valette C, Falchero L, Vergnenègre A, Demontrond P, Geier M, Guisier F, Hominal S, Locher C, Corre R, Chouaid C and Ricordel C. Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08-2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Respir Med 2025; 13: 141-152.
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